《生化危機4》故事緊接上集《生化危機3：滅絕》。愛麗絲（米拉·喬沃維奇 飾）在阿拉斯加找到了昏迷的克萊爾（艾麗·拉特 飾），她被“保護傘”公司施行了手術，胸前植入的裝置接收到奇怪信號。她們追蹤信號源，來到了被喪屍占據的洛杉磯……
　　在這裏他們與克萊爾的哥哥、身為S.T.A.R.S.阿爾法小隊隊員的克裏斯（文特沃斯·米勒 飾）會合，一場與“保護傘”公司的大戰即將展開。

　　除克裏斯外，曾是阿爾法小隊隊長的怪物級人物艾爾伯特·威斯克（肖恩·羅伯茨 飾）也在電影版中首次登場，成為本集的終極Boss。此外，本片還引進了遊戲第五代裏的恐怖怪物：蟲嘴男和巨斧劊子手。